Por Alberto Jiménez Schuhmacher
y Begoña Ezquieta Zubicaray
Poner un nombre a la enfermedad que padece tu hijo, poner el apellido de la causa genética que lo origina tal vez no permita curarle hoy, pero llena un vacío enorme de miedo e inseguridad al tiempo que abre la puerta a probar tratamientos más adecuados.
Saber la causa genética, la mutación en nuestra brújula genómica, ayuda a estar preparado, a anticiparse a los síntomas que va a padecer tu pequeño y a mitigarlos.
El investigador Alberto Jiménez Schuhmacher y la genetista Begoña Ezquieta Zubicaray reclaman que lo que han unido el esfuerzo altruista de las familias de afectados, investigadores, médicos y genetistas de medio mundo no lo separen las autonomías.
Hace unos años un grupo de investigadores nos propusimos desarrollar y caracterizar un modelo de ratón para estudiar el primer oncogén en humanos, H-RAS. Encontramos que el ratón no desarrollaba tumores, ¡el primer oncogén descubierto en humanos no causaba cáncer!. Intentamos dar una vuelta de tuerca más a nuestras investigaciones y seguimos una aproximación extrema que consistió en activar H-RAS en todas las células de un ratón desde la concepción. Para nuestra sorpresa, contra pronóstico, el ratón nació con un oncogén activo en todas sus células. Era un ratón algo especial, tenía la carita particular y el corazón muy grande. Al mismo tiempo, una investigadora japonesa, la Dra. Yoko Aoki, describió que mutaciones en H-RAS desde línea germinal, nuestra aproximación extrema, causaba una enfermedad rara, un síndrome cardiofaciocutáneo: el síndrome de Costello.
Gracias a la gran velocidad que han adquirido las técnicas de secuenciación de genes se ha podido identificar que muchos otros síndromes cardiofaciocutáneos se deben a mutaciones causadas por la alteración de genes que activan o son activados por los genes RAS. A estas enfermedades ya no se les llama cardiofaciocutáneas, se conocen como RASopatías. Hace un año publicamos los descubrimientos que hicimos con un nuevo modelo de ratón para otra RASopatía, el síndrome de Noonan y describimos un posible tratamiento prenatal que corregía parte de los síntomas. Una enfermedad más rara por su desconocimiento que por su frecuencia. Un síndrome que afecta a uno de cada 2.500 nacimientos. Tras la publicación fuimos contactados por numerosas familias y nos llamó mucho la atención que para el diagnóstico de los pacientes se usasen técnicas de biología molecular del siglo XX, cuando se tardaba más de 10 años en secuenciar un genoma y costaba tres mil millones de dólares. La tecnología en los laboratorios vuela y el coste de un exoma no supera los 1500 euros y se hace en un par de días. ¿Qué estaba pasando en la clínica? ¿Qué estaba pasando en los hospitales?
Mientras los investigadores trataban de investigar, los genetistas tratábamos de leer los genes de estos pacientes. No sin dificultades. Para diagnosticar estas enfermedades ya no basta con mirar los rasgos faciales, esa cara especial, triangular con orejas bajas, o encontrar los problemas cardiacos, debemos interrogar su ADN para saber cómo han escrito esos genes. En 2001, Marco Tartaglia describió el gen que causaba el 50% de los casos de síndrome de Noonan, hoy son más de 20 los identificados en RASopatías y ese número no para de crecer.
Un grupo de genetistas, desde un Hospital de la red pública de Madrid, en colaboración con otros expertos dismorfólogos, endocrinólogos y cardiólogos de varias comunidades autónomas pusimos en marcha el diagnóstico genético de pacientes Noonan. Contábamos con una financiación del Fondo nacional de Investigaciones Sanitarias, un proyecto de investigación del Instituto de Salud Carlos III. Entre 2005 y 2012, adaptando en todo momento el número creciente de genes conocidos en estos síndromes, dimos el soporte de esta prueba diagnóstica desde un hospital público a todo el ámbito nacional a través del sistema SIFCO (Sistema de Información del Fondo de Cohesión). De este modo conseguimos avanzar en el ámbito asistencial. En 2012 describimos los primeros 200 pacientes españoles caracterizados molecularmente. Este trabajo puso de manifiesto las aportaciones del estudio genético en el diagnóstico diferencial de las RASopatías, en la detección de familiares afectados y también la imprecisión en la sospecha diagnóstica clínica. Muchos pacientes eran considerados Noonan y tratados como tal sin serlo. Este trabajo resaltó la importancia que tienen en este síndrome los problemas cardiacos y la necesidad de un seguimiento experto multidisciplinar en estas enfermedades.
Hoy son ya más de 1.100 los pacientes caracterizados aunque a partir de 2012 se vienen denegando estos estudios a las otras comunidades. Existe otro problema añadido y es que mientras las tecnologías de secuenciación vuelan en los laboratorios de investigación apenas se arrastran por los hospitales. La implementación de las herramientas más poderosas de análisis molecular, la “secuenciación masiva o de nueva generación”, ya de uso común en el ámbito de la investigación, es muy lenta y salta con dificultad al ámbito clínico. O lo hace sin mediar una interpretación y asesoramiento clínico expertos, poniéndose en manos de laboratorios ajenos al ámbito asistencial.
En los hospitales, en muchos casos, se sigue analizando un gen y luego otro-hay más de 20 involucrados- con un elevado coste y tardando una barbaridad si el gen afectado no se encuentra entre los mas frecuentes. Este tiempo es valiosísimo para los tratamientos cuando existen. Se calcula que más de un tercio de los pacientes sospechosos de padecer una RASopatía aún no han puesto el apellido genético a su síndrome en los análisis gen a gen. Y ésto en el caso de los más “afortunados” que han “merecido” el análisis genético. Una vez se encuentra la causa se puede intentar intervenir, podemos anticiparnos a algunos síntomas, podremos tratar de forma más adecuada.
Conscientes de esta necesidad genetistas e investigadores nos unimos y hemos diseñado un nuevo test genético más completo, más rápido y más económico. Para ello hemos contactado a varias empresas biotecnológicas y hemos presionado a investigadores de todo el mundo para que nos chiven qué nuevos genes de RASopatías han descubierto. Hace unas semanas, durante un encuentro estatal al que fuimos invitados por las familias para contar nuestros avances en la investigación y abordajes diagnósticos, lo presentamos. ¿Podrá realizarse?
En la actualidad algunas autonomías no hacen los análisis genéticos para estas enfermedades, se ponen todo tipo de trabas y muchos pacientes han sido diagnosticados gracias a la heroicidad de genetistas y médicos. Los tratamientos no son homogéneos e incluso algunos familiares han tenido recurrir a la justicia y en Aragón, al Justicia. Existe una descoordinación abrumadora. Lamentablemente Aragón no sale bien parada pese a contar con algunos héroes y gracias al estricto cumplimiento del artículo 39.3 de nuestra Constitución que indica que “los padres deben prestar asistencia de todo orden a sus hijos”. Lamentablemente parece ser que nuestros gobernantes no llegaron a leer más allá, pese a jurar su lealtad, cuando un centenar de artículos más adelante nuestra Carta Magna dicta en su artículo 139.1 que “todos los españoles tienen los mismos derechos y obligaciones en cualquier parte del territorio del Estado”. Existe una solidaridad interterritorial en temas de sanidad que al parecer se salda a nivel de hacienda y por lo que nos comentaron no vuelve a sanidad. La consecuencia es desoladora: se cierran las “fronteras”. Podríamos parafrasear a Orwell y decir que, en nuestra granja, algunos españoles son más españoles que otros. ¿A qué estamos jugando?. ¿Qué estará ocurriendo con otras enfermedades?.
Este test genético que incluye el análisis de todos los genes de RASopatías conocidos cuesta aproximadamente lo mismo que leer un gen del modo en que lo hacen los hospitales actualmente. Cuando lo hacen. El coste va a ser cubierto por las familias, un premio que se nos concedió a los genetistas involucrados, varios donantes particulares y empresas que van a ayudarnos (si desean colaborar pueden contactar con sus asociaciones a través de las redes sociales) y quizás la aportación de las consejerías de sanidad de algunas comunidades. Con esto se cubrirán unos pocos casos ¿qué pasará con el resto? Uno de cada 2.500 nacimientos tendrá mejor diagnóstico y tratamiento si ha tenido mejor suerte en su lotería territorial que en la genética.
Alberto Jiménez Schuhmacher
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.
Begoña Ezquieta Zubicaray
H.G.U. Gregorio Marañón.
Publicado en Heraldo de Aragon
