Por Jesús Sáinz
El comportamiento social de las abejas fue algo que dejo perplejo a Darwin y que no pudo explicar. Una nueva disciplina emergente utiliza información genómica para tratar de entender el comportamiento social y su relación con la fisiología del organismo.
Todas las evidencias apuntan a que el comportamiento de nuestra especie está relacionado con los niveles de expresión génica. Se sabe desde hace tiempo que las situaciones adversas como el abuso físico, la soledad e incluso la tristeza, están asociadas a una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Pero solo recientemente se ha podido observar que la tensión psicológica y el estrés alteran la expresión de genes del sistema inmune e incluso genera células inmunes que actuarán meses e incluso años más tarde en respuesta a factores de estrés posteriores. Estas observaciones apoyan la hipótesis de que las experiencias adversas en las etapas de desarrollo del individuo van a moldear su sistema inmune en la edad adulta y que incluso algunas de estas modificaciones genéticas adquiridas se vuelven hereditarias. Ciertas enfermedades mentales, como la esquizofrenia, tienen alteraciones en la expresión de los genes inmunes e inflamatorios como hemos observado en nuestra propia investigación.
Se sabía hace tiempo que las personas que pasan periodos largos de aislamiento tienen elevados niveles de algunas hormonas relacionadas con el estrés, pero hay nuevos estudios que muestran que son muchos los genes que tienen alterada en su expresión de forma simultánea como respuesta al estrés. Una colaboración de las Universidades de Chicago de Los Angeles mostró, comparando la expresión de genes de individuos socialmente más seguros y de individuos solitarios, que más de 200 genes se expresaban de forma diferente entre los dos grupos. Muchos de estos genes están implicados en procesos inflamatorios y la respuesta inmune. La sobreexpresión de genes pro-inflamatorios y la supresión de genes anti-inflamatorios y antivirales en los individuos más solitarios podría explicar porqué las personas solitarias tienen más probabilidades padecer una variedad de enfermedades. Los mismos resultados se observaron en individuos que padecían otros tipos de estrés social, como la muerte de alguien querido, el rechazo de amigos cercanos, bajo estatus socioeconómico o el abuso físico en la infancia. En todos los casos se observó un aumento de la expresión de genes inflamatorios y la disminución de genes antivirales.
La expresión alterada de genes relacionados con la inmunidad, como resultado de la adversidad social, puede permanecer mucho más tiempo que la propia adversidad. En varios estudios se observó que los adultos sanos que experimentaron un nivel socioeconómico bajo en la infancia tenían perfiles de expresión sesgados, mientras que los adultos que habían crecido en hogares con ingresos más altos tenían niveles normales de expression. Las disparidades eran independientes de la actual situación socioeconómica, el estilo de vida de los sujetos, o el estrés percibido. Los ejemplos más extremos vienen de las personas con trastorno de estrés postraumático. Los hijos y nietos de las personas que sobrevivieron a los campos de exterminio nazis, por ejemplo, tienen un riesgo mayor que el promedio de padecer síntomas asociados con trastorno de estrés postraumático. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que los hijos de personas que experimentaron diversas formas de estrés al principio de su vida, como la negligencia o el abuso, también son más propensos a desarrollar problemas conductuales y psiquiátricos, a pesar de no haber sido ellos mismos expuestos a estrés infantil; aunque hay que matizar que varios estudios apuntan a que los efectos duraderos de la tensión social en la regulación génica pueden ser reversibles: En un puñado de estudios, se ha demostrado que es posible revertir la expresión de genes relacionados con el estrés mediante la adopción de medidas para reducir la ansiedad.
Hace cuarenta años, pocos científicos aceptaban la idea de que los estados psicológicos podrían afectar a la fisiología y causar enfermedades. Sin embargo, en la década de los 1980 varios estudios revelaron que los sistemas nervioso e inmunológico están relacionados. Grandes estudios epidemiológicos revelaron que el estrés social crónico se asocia con la mortalidad y la susceptibilidad a la enfermedad. Por ejemplo, entre los funcionarios públicos británicos, el nivel de la posición ocupada se correlacionaba con grandes diferencias en la mortalidad por enfermedad coronaria, pese a que todos ellos tenían acceso al mismo tipo de atención sanitaria universal. Otros estudios mostraron que el estrés laboral crónico aumenta la susceptibilidad a la enfermedad cardíaca, la diabetes tipo 2 y la depresión entre otras enfermedades. Hoy en día es ampliamente aceptado que el estrés hace aumentar el riesgo a padecer enfermedades. El estrés social parece afectar los centros de control celular para dar forma a los aspectos clave del sistema inmunológico y, como resultado, puede poner en peligro la capacidad para evitar o combatir las enfermedades y trastornos psiquiátricos. Sin embargo, averiguar los mecanismos moleculares que causan este riesgo no va a ser fácil.
La investigación está tratando de definir los mecanismos moleculares por los que el estrés psicológico se traduce en cambios de expresión génica, y cómo esto afecta la salud. Para entender cómo se traduce el estrés en cambios de expresión génica se analizaron informáticamente los datos de expresión génica y se pudo identificar a unos genes que regulan la expresión de los demás genes. Estos datos sugieren que los cambios son el resultado del aumento de la actividad de unos genes llamados factores de transcripción NF-kB, una familia de de genes conocida por aumentar la expresión de genes inflamatorios. Se sabe que el cortisol, una hormona producida en el cerebro, es liberada en respuesta al estrés agudo y pone el cuerpo en estado de alerta. El cortisol también juega un papel clave en la regulación de la respuesta al estrés inhibiendo actividad de los genes NF-kB y por lo tanto limitando la inflamación. Pero cuando el estrés es crónico, la acción del cortisol no es eficaz, resultando en la expresión de genes pro-inflamatorios sin restricciones. Se han identificado otros elementos implicados en la respuesta al estrés como ciertos neurotransmisores, moléculas que sirven para la comunicación del sistema nervioso, u otros mecanismos de alteración del sistema genético, como la metilación, que a su vez alteran la expresión de los genes.
Dada la cantidad de evidencias de que el estrés afecta la expresión génica y al riesgo de padecer enfermedades, muchos investigadores están explorando la implementación de estrategias para mitigar los efectos negativos de la ansiedad. La pregunta es: ¿Qué podemos hacer para revertir los perfiles de expresión génica adversos que resultan de la tensión social? Por un lado se buscan mecanismos para controlar el estrés. También se están estudiando fármacos que bloquean las vías involucradas en los cambios de expresión inducidos por el estrés. Aunque es necesario acumular más información molecular para entender mejor los cambios provocados por el estrés, la sensación general es que hay suficiente información para utilizarla en la práctica clínica.
RECUPERANDO MATERIALES
Por Jesús Sáinz
Genoma, Raza y Salud
(Publicado en Octubre de 2006)
El Proyecto de los haplótipos humanos
Este proyecto, que es una continuación del Proyecto Genoma Humano, se inició en el aňo 2002 con la finalidad de obtener información sobre las diferencias genéticas entre varias poblaciones humanas. Para ello se analizaron los genomas de individuos de cuatro grupos étnicos: caucásicos (blancos), chinos japoneses y africanos. Al proyecto se le ha denominado “HapMap” ya que pretende caracterizar los haplótipos o bloques de variantes genéticas que tienden a heredarse conjuntamente.
¿Quė interés tiene conocer los haplótipos humanos? Teóricamente se podría analizar el genoma completo de los pacientes y ver si tienen cambios en el DNA, mutaciones, en común. Pero eso sería demasiado caro. Sin embargo, hace cuatro aňos se descubrió que el genoma está organizado en bloques (o haplótipos) que tienden a heredarse conjuntamente. Gracias a esto, en vez de estudiar todas las variantes del genoma sería suficiente estudiar las que caracterizan a cada bloque.
Al cabo de tres aňos de trabajo intensivo, se terminó la fase experimental tras obtener datos de más de cinco millones de variantes genéticas en 270 individuos blancos, asiáticos y africanos.
Impacto en la investigación y en la medicina
El análisis de los datos del Proyecto HapMap ha permitido elegir las 500,000 variantes más informativas para el estudio de las enfermedades y de la herencia humana. Este medo millón de variantes representan una fracción mínima del genoma, sin embargo, proporcionan la mayor parte de la información genética que relacionada con enfermedades. Esto es debido a que aunque las variantes estudiadas no sean las causantes directas de la enfermedad, lo más probable es que se hereden conjuntamente con aquellas que la causan.
Hace unos pocos aňos, este medio millón de variantes hubiera sido imposible de estudiar debido al alto coste de la tecnología existente. Sin embargo, hoy es factible gracias a las mejoras en la tecnología de los “chips” genéticos. Este medio millón de variantes se están analizando en docenas de centros de investigación para el estudio de las enfermedades más frecuentes como el cáncer, la diabetes, el infarto o la obesidad. Esperamos que los datos que se están obteniendo tengan un gran impacto en la medicina.
Evolución reciente del genoma
Según la teoría evolutiva, los genes con variantes más beneficiosas para la adaptarse a un ambiente son seleccionados y con el tiempo estas variantes se vuelven más frecuentes. Los datos del proyecto HapMap han permitido reconstruir parte de la historia evolutiva del genoma. Se han encontrado regiones que han evolucionado de forma diferente en los grupos étnicos. Por ejemplo, una zona del genoma que en los europeos proporciona tolerancia a la lactosa y la rara propiedad de digerir la leche en los adultos. Esta propiedad genética apareció en la población ganadera de Europa del norte hace unos 5,000 aňos.
Un gripos de científicos de la Universidad de Chicago amplió los análisis del HapMap y determinó los genes que más han cambiado evolutivamente en los últimos 3,000 aňos. La mayoría de estos genes controlan el olfato y el gusto, lo que sugiere una adaptación a nuevas dietas basadas en plantas y animales domésticos en lugar de dietas basadas en productos de la naturaleza salvaje.
La mayoría de los genes con variantes que se han seleccionado recientemente son diferentes entre las diferentes poblaciones indicando que la presión selectiva de cada ambiente geográfico es diferente así como los procesos de diferenciación genética de las poblaciones.
Controversia sobre los fundamentos genéticos de la raza
La idea de que el genoma define a la raza ha sido y es muy controvertida entre la comunidad científica. Desde 1940 los científicos que estudian la evolución han rechazado que la raza se pueda definir científicamente. Su argumento es que es un concepto social que se deriva de la costumbre y no tiene rigor ni precisión. Por otra parte, muchos biólogos argumentan que dicho rechazo es más político que científico. Quizás debido al temor de que los datos científicos se puedan usar incorrectamente. Por ejemplo, los responsables del Proyecto HapMap advertían ante el riesgo de que los resultados se pudieran utilizar para estigmatizar o discriminar a ciertas poblaciones.
En el aňo 2002, el prestigioso científico Neil Reisch de la Universidad de Stanford cogió el toro por los cuernos y afirmó que las diferencias genéticas han surgido en personas que viven en continentes diferentes y que la raza es un concepto valido para categorizar esas diferencias. Según él, las poblaciones definidas por áreas geográficas coinciden en líneas generales con lo que la sociedad define como razas. Estas opiniones fueron confirmadas posteriormente por los datos del Proyecto HapMap y de otros estudios que muestran un patrón geográfico en la variación genética humana.
Raza y Salud
Hace ya tiempo que se sabe de enfermedades que aparecen más frecuentemente en ciertas poblaciones. Por ejemplo, la hematocromatosis, una enfermedad del metabolismo del hierro, es rarísima entre los chinos pero muy frecuente en los suecos. También se sabe que la reacción a los fármacos varía en muchos casos según las poblaciones. Ante la falta de datos genéticos más precisos, los médicos y científicos están utilizando cada día más el color de la piel y otras características fisiológicas y raciales como substituto. La psiquiatra estadounidense Rally Satel afirma: “cuando receto Prozac a una paciente que es afro-americano, empiezo con una dosis muy baja, […] en parte porque los experimentos clínicos y la investigación farmacológica muestra que los negros metabolizan el antidepresivo más lentamente que los caucásicos y los asiáticos.”
Fármacos a la medida de una población
En junio del aňo 2005, la ‘US Federal Administration’, el organismo que regula los fármacos en EEUU, aprobó el primer fármaco para un grupo racial. El fármaco se llama BiDil y es para el tratamiento del fallo cardiaco.
El 2006, un estudio del cual forme parte como investigador, encontró que una variante del gen LTA4H predice el riesgo de infarto de miocardio. Esta variante es la forma más activa del gen que está implicado en la síntesis de leucotrienos, unos agentes que mantienen la inflamación.
La variante es muy frecuente en los individuos de origen europeo pero el riesgo que causa es muy pequeño. Sin embargo, en los americanos de origen africano la variante causa un riesgo mucho mayor ¿Porqué el riesgo en mayor en los afro americanos? Creemos que en los europeos la variante fue favorecida evolutivamente debido a que protege de infecciones y para contrarrestar el riesgo de infarto se generaron otros cambios genéticos. Dado que los afro americanos han recibido la variante de los europeos recientemente, no han tenido tiempo para generar cambos genéticos protectores del impacto.
La variante del gen LTA4H es el mayor factor de riesgo de infarto encontrado hasta hoy en los afro americanos. Esta información genética ha permitido generar un fármaco contra el infarto cuya principal acción sería en un grupo poblacional.
Consideraciones éticas
Svante Paabo del Instituto Max Planck ha definido muy bien la actitud ante los datos genéticos. “El conocimiento de nuestro genoma debe de generar compasión, no solo porque nuestros genes están muy mezclados, sino porque e conocimiento de influencia del genoma en nuestro cuerpo demostrará que todos tenemos variantes nocivas. En consecuencia estigmatizar a un grupo de individuos en razón a su etnia o a ser portadores de una variante nociva será absurdo.”
Es necesario valorar la diversidad, no temerla. El ignorar nuestras diferencias, incluso con la mejor de las intenciones, nos perjudicará a todos y particularmente a las personas más débiles.
El proyecto HapMap
Este proyecto tiene la finalidad de definir la variabilidad genética humana en diferentes poblaciones para facilitar el estudio genético de las enfermedades. El nombre viene de “Mapa de Haplotipos”. Los haplotipos son bloques de variantes en el genoma que tienden a heredarse conjuntamente. El proyecto fue financiado con 138 millones de dólares aportados por los EEUU, Japón, el Reino Unido, Canadá, China y Nigeria, y participaron cientos de investigadores de éstos y de otros países. Los resultados del proyecto han permitido diseñar chips genéticos que están acelerando enormemente la investigación en enfermedades humanas.
¿Qué es un “chip” genético?
Es un soporte físico de pocos centímetros de cuadrados donde se incluyen cientos de miles de ensayos genéticos. Estos ensayos genéticos proporcionan información muy completa acerca de la variabilidad genómica o acerca de la actividad de los genes de un individuo. Esta información se obtiene en aproximadamente tres días y tiene un coste relativamente moderado.
¿Qué es la raza?
El concepto de raza no tiene una definición científica precisa aunque es frecuentemente utilizado en el lenguaje común.
La Real Academia de la Lengua Española define la raza como “cada uno de los grupos en que se subdividen algunas especies biológicas y cuyos caracteres diferenciales se perpetúan por herencia”. Sin embargo, esta definición no explica como caracterizar los grupos.
La Enciclopedia Británica es más precisa y define a la raza como un término que se ha utilizado históricamente para diferenciar a los individuos pero que no tiene fundamento científico. El término tal como se utiliza actualmente define a grupos que comparten características físicas, culturales e históricas.
¿Tiene la raza un fundamento genético?
Dado que el concepto se ha originado a lo largo de muchos siglos, tiene un fundamento más social que científico. Entre los múltiples rasgos que definen a una raza se hallan los genéticos. En rigor no se puede decir que el concepto de raza tiene sólo un fundamento genético. Sin embargo, hay diferencias genéticas en los grupos poblacionales que coinciden aproximadamente con la definición popular de raza.
Geografía, poblaciones y gradiente genético
Las diferencias genéticas entre las diversas poblaciones no aparecen bruscamente sino con un gradiente genético que coincide con la geografía. Es decir, las diferencias genéticas tienden a aumentar de una forma gradual a medida que aumenta la distancia geográfica. Esto se debe a que el contacto entre poblaciones contribuye al intercambio de material genético. Este intercambio ha sido lógicamente mayor en las zonas geográficas vecinas donde las poblaciones tienden a ser más homogéneas genéticamente que en las zonas con mayor distancia geográfica.
La evolución genética y la adaptación al medio
Las barreras geográficas y el aislamiento han favorecido la creación de nuevas variantes genéticas en cada población para adaptarse a las diferentes condiciones ambientales. En la mayoría de los casos, estas variantes no son exclusivas de una población sino que son simplemente más frecuentes en unos grupos que en otros. Solo en muy pocos casos se hallan variantes específicas de un grupo poblacional.
El concepto de raza y su utilidad médica
Aunque el concepto de raza sea impreciso científicamente tiene utilidad médica. Se sabe que ciertas enfermedades son más frecuentes en diferentes grupos poblacionales. La respuesta a los fármacos varía también según la población. El conocimiento científico es limitado y no sabemos la base molecular de la mayoría de estas diferencias. Mientras tanto, médicos e investigadores tienden a utilizar la raza o el grupo poblacional como sustituto.
