Por Jesús Sáinz
La esquizofrenia es una enfermedad que, una vez aparece, afecta durante toda la vida a los pacientes y tiene un impacto significativo en el bienestar psicológico, cognitivo y social de los afectados.
Los tratamientos actuales se basan en el uso de anti-psicóticos atípicos, también conocidos como tranquilizadores o neurolépticos, unos fármacos que actúan bloqueando los receptores de la dopamina.
Estos fármacos mejoran los síntomas positivos (alucinaciones y delirios) pero no tienen efecto en los síntomas negativos (déficit en la respuesta emocional y en los procesos cognitivos). Por otra parte causan efectos secundarios como la obesidad (afecta al 50% de los pacientes medicados) y la diabetes (triplica la tasa de esta enfermedad). Esta situación no es satisfactoria y hace evidente la necesidad de nuevos tratamientos para la esquizofrenia.
La posibilidad de los tratamientos hormonales para la esquizofrenia fue propuesta por primera vez después de que se identificaron diferencias en la aparición y progresión de la esquizofrenia según el sexo de los pacientes. En las mujeres, la esquizofrenia aparece unos 5 años más tarde, en promedio, que en los hombres. La gravedad de la enfermedad y el grado de discapacidad es también, en general, mayor para los hombres. Aunque en muchas mujeres la reducción en los niveles hormonales después de la menopausia agudiza la patología. Las fluctuaciones en los niveles de estrógeno durante el ciclo menstrual también se asocian con cambios en los síntomas patológicos, asociándose las fases de niveles de estrógeno bajos con el aumento de los síntomas y las fases con niveles altos de estrógenos con la reducción de los síntomas. Dicha asociación entre los niveles de estrógeno y los síntomas psicóticos sugieren un papel protector de los estrógenos contra la esquizofrenia en las mujeres.
Estudios en modelos animales muestran que los estrógenos pueden inhibir las acciones de la dopamina y aumentar la expresión de la serotonina, imitando así las acciones de los fármacos anti psicóticos atípicos (los de última generación). En ambos sexos el estrógeno es neuroprotector, es decir es capaz de inducir la regeneración neuronal y la supresión de estrés oxidativo o muerte celular. Por lo tanto el estrógeno puede contribuir a la prevención de la neurodegeneración. La investigación de la demencia ha proporcionado evidencias adicionales de los beneficios terapéuticos de los estrógenos en el cerebro. Sin embargo, dicha investigación también ha mostrado que los efectos beneficiosos son diferentes si se trata de mujeres o de hombres.
Dado que el estrógeno parece tener beneficios terapéuticos en la esquizofrenia, se han realizado una serie de ensayos clínicos en mujeres para establecer si dichos beneficios justifican su uso como terapia. El mayor de ellos fue un estudio doble ciego, es decir un estudio donde los individuos no saben si pertenecen al grupo experimental o si son parte del grupo al que se les suministra un placebo. Dicho estudio demostró la eficacia de la terapia de estrógeno en mujeres con esquizofrenia.
El uso de la terapia de estrógeno en los hombres con esquizofrenia es más controvertido, aunque hay precedentes de beneficios clínicos como revertir la pérdida ósea, mejorar la función cardiovascular o en el tratamiento del cáncer de próstata.
Otros estudios muestran cómo la terapia con estrógeno puede mejorar el tratamiento de la agresividad y la psicosis en los hombres de edad avanzada con demencia y la agresión en los hombres más jóvenes después de una lesión cerebral traumática. Estos resultados preliminares son alentadores, pero se necesita una investigación más exhaustiva.
RECUPERANDO MATERIALES
Del genoma al fármaco
(Publicado en 2006)
El primer paso consiste encontrar una marca genética asociada a la enfermedad. Para ello se utilizan marcadores conocidos y marcadores nuevos diseñados mediante análisis bioinformático del genoma. Aunque hay millones de marcadores conocidos no siempre son suficientes. El mayor riesgo de diabetes lo detectamos con el marcador DG10S478 de nuevo diseño. Los marcadores, lugares variables del genoma, se utilizan fundamentalmente en dos tipos de estrategias, la de ligamiento en la que se analizan familias, y la de asociación en la que se analizan individuos sin relación familiar. En ambos casos se trata de encontrar variantes genéticas que sean significativamente más frecuentes en los enfermos que en los individuos sanos. El paso siguiente es la replicación de los resultados en otras poblaciones. Los resultados obtenidos en una población no son necesariamente válidos en otra. Cada población tiene patrones genéticos diferentes, y tanto los marcadores asociados a enfermedades como los genes que las causan pueden variar. Al marcador de riesgo de diabetes, DG10S478, lo validamos en las poblaciones islandesa, danesa y estadounidense. No sabremos si detecta riesgo en la población española hasta que se haya hecho el análisis experimental.
Para el desarrollo de fármacos es necesario definir el gen que está implicado en la enfermedad. La estructura genómica en la región del marcador define los genes candidatos. La cercanía del gen al marcador es uno de los criterios más importantes. El gen responsable se define mediante análisis de la función biológica de los candidatos. La caracterización funcional se obtiene mediante una multitud de técnicas de laboratorio que definen la expresión del gen, las proteínas que codifica, los procesos moleculares en los que está implicado, etc. Los resultados nos permiten saber qué gen está implicado en la enfermedad. Por ejemplo, al gen ALOX5AP lo pudimos relacionar con aumento de la producción de leucotrienos, unas moléculas que a su vez encontramos aumentadas en los afectados de infarto de miocardio.
Una vez definido el gen responsable de la enfermedad, empieza el proceso de generación del fármaco. Para ello se analiza la proteína o proteínas que codifica. No todas las proteínas son susceptibles de ser controladas mediante fármacos. Se estima que menos del 5% son buenas dianas farmacológicas. Los fármacos son mayoritariamente compuestos químicos que tiene que ser solubles, fáciles de administrar y, por supuesto, no tóxicos. Cuando se empiezan los ensayos clínicos en seres humanos, la información obtenida mediante los análisis genéticos tiene un gran valor. Permite seleccionar los pacientes con la marca genética de riesgo. Eso da mayores garantías de que en estos pacientes la enfermedad tiene el origen molecular para el cual se ha diseñado el fármaco.
